研究者发起的临床研究（IIT）在免疫细胞临床开发方面具有特殊的意义。但是，对比于注册临床（IND）法规体系的快速完善，IIT的相关政策法规一直是空白。而最近由国家卫健委科教司发布的《体细胞临床研究工作指引》（征求意见稿）（下文以“23版征求意见稿”代称）则成为了弥补这一空白所迈出的一大步。
23版的发布并非一日之功。早在2019年3月，卫健委就曾以征求意见稿的形式发布过一版《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法》（下文以“19版征求意见稿”代称），其实质上是23版的前身。从内容上来说，19版更类似一个政策骨架，涉及到执行层面的细节并不多。而23版则是对19版的内容进行了一定删减后，对其中的部分内容进行了展开和细节完善。
类似的，干细胞相关的IIT研究也曾发布过《干细胞临床研究管理办法》（试行）以及相关的备案材料补充说明和审核要点等一系列政策，并且目前依然执行着备案制。考虑到干细胞和免疫细胞的类似性，这些政策都对23版的内容有着潜移默化的影响，部分内容更是直接被23版所引用。
鉴于此，本文将以23版征求意见稿为主线，对比其与19版以及干细胞相关政策的异同，重点分析23版中的新增的重要内容，以供业内同行参考与交流。
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所谓的临床转化“双轨制”内容还有吗？
没有了！
资深从业人员应该记得，19版征求意见稿发布的时候反响很大，而其中最具争议的部分就是区分了临床研究和转化应用。这种“临床研究→转化应用”的流程设置，看起来和药品监管中的“临床试验→药品上市”结构颇有几分神似，也因此被业内私下称为所谓的“双轨制”。其争议的核心，其实在于细胞产品是否可以在满足一定条件后收费。如果可以的话，我国的细胞治疗产品就会在药监系统批准NDA上市这一途径之外，又多了一条卫健委监管的产品盈利渠道。这在当时引起广泛且深刻的讨论，甚至连国际干细胞研究学会（ISSCR）都专门致函我国有关部门，希望能慎重考虑该政策的发布。
不过，在23版中，已经见不到关于转化应用相关的内容了。而对于临床研究，两版征求意见稿都一致写明，“不得向受试者收取（或变相收取）相关费用”。
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IIT数据可以用于药品注册吗？
不可以！
19版其实是允许IIT数据用于药品注册的，并专门有一段内容说“医疗机构拟将产品申请药品注册的，……已获得的研究数据可以提交用于药品评价”。类似的，在《干细胞临床研究管理办法》中，也有相关描述，如“依据本办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价”。
但是23版征求意见稿中相关的内容已经没有了，取而代之的是截然相反的描述，例如“本指引适用于由医疗机构的研究者发起的、非药品注册为目的的体细胞临床研究”、“体细胞临床研究管理不是，也不能代替药物临床试验管理”。此外，还专门在适用范围中点明，如果有同类产品（同靶点同适应症的）获批IND或者已经在开展注册临床的话，就不适用该政策。这是非常明确的表态。
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说了IIT项目备案的流程了吗？
说了，但又没完全说！
19版征求意见稿提到过一个备案流程，包括“备案信息系统登记→省卫健委→国家卫健委”三个环节。23版只说了备案信息系统上传信息。但23版还提到具体参照《干细胞临床研究管理办法》执行，而《干细胞临床研究管理办法》中是明确说了要报省和国家卫健委（政策发表于2015年，当时称卫计委）的，还要报国家药监局。
但另一方面，按照《干细胞临床研究管理办法》，国家卫健委要组织专家委员会。该政策还有大段内容规定专家委员会的职责。然后专家委员会要对备案材料进行审评（是的，干细胞备案是有审评的，中国医药生物技术协会还专门发布过一个《干细胞临床研究项目备案材料审核要点》）。19版提到要“组建体细胞治疗专家委员会”，而23版的内容则没有再出现专家委员会的相关内容。可是如果没有专家委员会完成审评工作，那报国家卫健委的备案材料就真的只是备案了。
总之，备案流程的具体实施细则还需要等待进一步明确，毕竟这只是个征求意见稿。
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医疗机构有什么“硬指标”要求吗？
有，不过都是比较常见的。
具体的硬指标包括必须是三甲医院、有药物临床试验机构备案、全国重点实验室或国家重大科技基础设施建设单位、主要研究人员经过GCP培训、医院有设置学术委员会和伦理委员会之类的。内容很多，不一一列举。总体来说，硬指标要求和干细胞备案以及19版的差异不大，医疗机构对这些指标也都比较熟悉。
这部分内容不是23版征求意见稿的核心内容，在此不再赘述。
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细胞产品的质量有什么新规定吗？
有。内容很多，很细致，要求也很高。
23版征求意见稿在质量体系的顶层建设方面就提出了很详细的要求。内容包括建立质量受权人制度（19版也有），并且要求重点提供质量受权人从事体细胞制备或产品质量控制相关的工作简历（这个19版就没有了）。此外，要求医院管理制度要包含对临床研究用体细胞制剂如何实施质量管理的内容，质量管理体系要符合GMP。如果细胞产品由合作机构制备，还需要对合作机构进行GMP方面的现场评估，等等。
对于产品生产和质控的细节，也增加了非常多的要求。包括供者材料的传染病4+2筛查（IND申报要求4+3，这里只比IND少了一个EBV）、人机料法环、工艺路线图加关键质控点、工艺研究加工艺确认、质量标准加方法学验证，产品质量要有第三方复核（不是强制要求）等等。不仅如此，还要求工艺稳定性要连续3批生产，制备要提交3个独立批次的完整记录。另外，CAR-T这类使用慢病毒等基因修饰载体的细胞产品，则基因修饰载体也要符合上述要求。
总体来说，产品质量的要求与干细胞备案类似，但标准更高细节更具体，是全面向GMP靠拢的状况。整体情况已经和IND要求相差无几。
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建议临床前研究有什么新规定吗？
有。并且也是内容很多，要求很高。
临床前研究一共有7大类，包括毒理实验（动物实验）、溶血加局部刺激实验、免疫原性、成瘤致瘤性（6个月动物实验，但可分阶段提供）、药代动力学（动物实验）、插入突变、药效学实验（体外加动物实验）。各个实验都有具体详细的要求，且要求都不低。
临床前的内容总体上是在干细胞备案的基础上又增加了些新项目。与IND申报相比，这7大类实验已经将IND所需内容囊括了一大半。以CART产品为例，23版要求的临床前研究仅比IND少了scFv亲和力、组织交叉、细胞膜蛋白阵列等寥寥几个实验，最耗时耗钱的3大动物实验（药效、药代、毒理）一个没少。
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临床研究有什么新规定吗？
有，不过都是比较常见的。
除了基础的GCP要求之外，比较有价值的内容有，适应症选择要针对尚无有效干预措施的疾病、病例报告表（CRF）内容要全面、为受试者购买第三方保险、出现严重不良事件应当立即暂停研究并于24小时内报告伦委会等。但作为医疗机构，这些规定还是比较常见的。这部分内容不是23版征求意见稿的核心内容，在此不再赘述。
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新政策到底想说什么？
整体看来，其实是希望解决IIT研究一直存在的几大顽疾。
细胞治疗的特性决定其不能没有IIT研究，所以IIT有其存在的价值。但细胞产品毕竟是按药品监管。如果IIT这条路太好走，企业就不会再去走注册临床，那么就本末倒置了。19版当时引起那么大的争议，其核心也就在于此。所以，23版反复强调“非药品注册目的”、“临床研究不能替代临床试验”，就是为了明确表态，将IIT和IND的定位划分清楚。
另一方面，IIT一直被人诟病监管松懈，主要体现在产品质量差和临床数据质量差这两方面。也就是“产品不符合GMP，临床不符合GCP”。GCP是医院的看家本领，只要卫健委提出要求，医院还是很容易做到的。但GMP则不然。例如，伦委会作为IIT的第一线审查机构，其内部非常缺乏懂GMP的审核人员。换言之，即使企业愿意将自己的生产资料公开，伦委会也看不明白，更不用提去实施有效的监管了。
对此，卫健委开出的药方是一个三位一体的组合拳：首先伦委会纳入懂细胞制备和质控的专家，其次通过政策详细规定生产方面需要提交的材料，第三借助第三方的力量，在厂房洁净度、产品放行检等环节提示医院可以找第三方来评估。最终的目的，还是希望能将GMP的理念引入IIT，提高细胞产品的质量。
不过，IIT本身是具有很多特殊性的。23版的初衷是好的，发力点也的确打在了IIT的要害上。但既要IIT产品质量和非临床研究全面靠拢IND，又不允许IIT临床数据用于IND申报，这会不会落入“一放就乱，一管就死”的政策怪圈，目前还未可知。
毕竟，23版只是一个征求意见稿。很多事情，我们还需要时间来证明。
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文末小结
细胞治疗类产品的出现对监管和被监管方同时提出了挑战。目前，我国监管机构已经充分认识到了细胞治疗产品的特殊性，并针对性的制定了多部政策或指导原则，以更好的适应行业需求、促进行业发展。对业内公司而言，对政策法规的系统性解读可以快速捋清监管要求，为自家产品制定清晰的开发计划，并在实际工作过程中做出正确的决定。
撰文：张长风博士 蒲公英特约撰稿人
个人简介：上药生物治疗注册总监，深圳市“领航人才”，珠海市“珠海英才”，苏州市“姑苏人才”，南昌市“洪城人才”，宾大医学院中国校友学者联合会副秘书长。师从“CART之父”Carl June院士，深度参与Kymriah（全球首款CART）等产品在FDA的申报工作，回国后作为总负责人斩获国内首个基因敲除CART产品的IND批件，并数次与CDE、中检院等药政监管部门联合举办细胞治疗中美政策研讨会。张博士迄今已在Nature Medicine, Blood, JCI-insight等国际权威期刊发表多篇论文，并组织开展多项临床研究，治疗白血病、骨髓瘤等各类癌症患者400余人。